“蛋白质的聚集形态对于健康十分重要，然而，蛋白质在细胞内有时会错误‘聚集’，甚至导致阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。”1月12日，中国医学科学院基础医学研究所研究员王晨轩告诉科技日报记者，团队通过扫描隧道显微技术，在蛋白质聚集体中发现了一种此前未被认识的分子间连接方式，酷似中国古建筑“榫卯”结构。相关论文日前发表于《自然·通讯》上。

“一直以来，科学家研究蛋白质聚集体时往往获得‘群体画像’。平均化处理使得分子之间的结构差异被掩盖。”王晨轩说，为了捕捉蛋白质个性化的真实动态变化，团队使用扫描隧道显微技术，使用探针尖端在单个原子尺度上进行探测。通过检测探针与样品之间微弱的电流变化，识别原子的位置信号，直接呈现分子结构。

但蛋白质聚集体单分子图像庞杂无序，如何分辨其中细微的结构差异呢？中国医学科学院基础医学研究所、香港城市大学、国家纳米科学中心联合研究团队借鉴了眼科图像分析方法解析分子尺度结构，将看似杂乱的图像信息转化为可比较、可量化的数据，并对聚集体内部不同区域结构有序程度实现定量评估。

通过创新定量分析方法，研究人员发现，少量肽链会从聚集体的β—片层结构中伸出，插入相邻的β—片层之中，形成关键的桥接结构。虽然这类结构数量不多，但它们能像铆钉一样将不同片层紧密联结起来，像“榫卯”结构一样以四两拨千斤的方式维系着结构的整体牢固与稳定。

王晨轩介绍，少数关键单元对于蛋白质聚集体的稳定性发挥重要作用。这些数量稀少的特殊连接在关键位置实现了精准咬合，一旦错配可能成为影响聚集体形成及其病理功能的关键所在。

此外，团队建立的一整套适用于复杂分子图像定量分析的新方法，为深入理解蛋白质聚集体如何平衡结构稳定性与多样性提供了新视角，也为相关疾病的机制研究开辟了新途径。