一、氨基保护剂的发展及种类

氨基保护剂,随着氨基保护基团的发展与演变,也衍生出功能各异、品种繁多的不同产品,并运用于入医药、蛋白质及多肽合成、生物化学食品,化妆品等多种产品的合成中。

1932年Bergman等发明了苄氧羰基(Cbz或Z)这一保护基,开创了现代肽合成化学中的一个里程碑。对于这一基团的引入,常用保护试剂为:氯甲酸苄酯(CbzCl),为用于有机合成的中间体,医药中间合成的氨基保护剂。

50年代,三苯甲基(Trt)出现并开始用于多肽合成,也被用于保护各种氨基,如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。该类保护基常用保护剂为三苯基氯甲烷(TrtCl)。

1970年,Carpino等发明了笏甲氧羰基(Fmoc)新型保护基,是现代固相和液相多肽合成的基础。常用的保护试剂为:氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)或芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSuc),是一种非常高效的选择性试剂,用于羟基氨基酸衍生物N-(9-氟乙基甲氧基羰基)的制备。

1986年,Weinreb等创制了一种新的磺酰基类保护基,即2-(三甲基硅基)乙烷磺酰基(SES[b-(trimethylsilyl)ethanesulfonyl])。

经过化学家们的不断研究与发明,时至今日,氨基保护基种类多达250余种,除上述提及之外,氨基保护基主要分为烷氧羰基类、酰基类、烷基类,以及硅基衍生物,亚胺衍生物等。而相对应不同的氨基保护基,氨基保护剂产品有:氯甲酸烯丙酯(Alloc-Cl)、N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺(Teoc-OSu)、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(Troc-Cl)等多类,以及最新型的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。

二、新型的氨基保护剂—二碳酸二叔丁酯

相比传统的如氯甲酸苄酯(CbzCl)、氯甲酸-P芴甲酸(Fomc-cl)等氨基保护试剂,二碳酸二叔丁酯,又名BOC-酸酐,英文简称DI-BOC,为当前最为新型的氨基保护试剂。与传统的保护试剂相比,其更安全、更经济、更高效、更易控制。

从安全性来讲,要合成一种与天然多肽相同的化合物,必须把各种旋光性的氨基酸按一定顺序连接成一定长度的肽链,在需要使一种氨基酸的羧基和另一种氨基酸的氨基相结合时,要防止同一种氨基酸分子之间相互结合,因此,在合成时,必须把某些氨基或羧基保护起来,以便反应能按所要求的方式进行。二碳酸二叔丁酯在此方面发挥了最佳的作用。另外二碳酸二叔丁酯成品无强烈刺激性味道,对人体无毒害作用,但对直接接触皮肤好可引起皮肤过敏,用水冲洗,而且采用本产品合成多肽时,该保护基因的脱除条件温和,且反应好,产物的分离提纯较之使用其他类型的氨基保护试剂容易。

从经济性上讲,近几年随着二碳酸二叔丁酯的制备方法和技术方面的创新,使得该产品工艺过程易化,从而大大降低了产品成本,市场价格也降到很低的水平。

目前,中国市场二碳酸二叔丁酯生产领头羊当属金象化工企业。作为国内最早研发二碳酸二叔丁酯新工艺的工厂,金象化工一直以来采用独立工厂、专门生产及研发的生产方式,于2009年成为二碳酸二叔丁酯工艺发明专利拥有者,并经过不断的大量生产和实践积累,使得产品在质量、生产安全性、产品收率等多方面持续提升,尤其是对产品生产工艺、原材料进一步优化,使得该产品的上产全过程对环境的污染几乎零。通过现有丹阳工厂,以及中国西部又一新生产基地的即将投产,金象化工可称得上中国产能最大的二碳酸二叔丁酯生产基地。

三、企业喜新难厌旧

相比传统的氨基保护剂,二碳酸二叔丁酯的三大优点,让广大医药化工企业、生物食品生产商等企业纷纷亲睐:1、价格便宜,2、安全性好,对人体无毒害作用、不属于易燃易爆品,3、保护基因的脱除条件温和,且反应好产物的分离提纯容易。 而根据市场实际数据来看,二碳酸二叔丁酯,从研发至生产应用,虽已有十多年的时间,但由于技术的原因,其较大规模的应用于近几年刚刚开始。其成熟的可控应用,通常需要一个对技术研究能力较强的企业方可选择,而鉴于大部分企业尚不具备这样的技术,继而只能继续选择原先的产品,对于这些企业而言,对二碳酸二叔丁酯,只能是“喜新”却又难“厌旧”。