中国科学院上海药物研究所徐华强团队与李佳团队协同攻关，从人体生理节律出发，提出药物设计“第一性原理”，创新“脉冲式激活”药物研发新理念，并研发出慢性肝病候选新药Linafexor（CS0159）。相关成果于6月10日发表于国际期刊《自然》，实现药物研发底层理念的重要突破。

胆汁酸由肝脏分泌，帮助人体消化吸收脂肪，胆汁酸受体是胆汁酸的“总开关”，是治疗多种重大肝病的关键药物靶点。目前全球相关药物普遍存在副作用显著等临床局限，安全新药研发成为行业亟待攻克的难题。

健康人餐后胆汁酸水平短暂升高，空腹时迅速回落，呈现“一张一弛”的脉冲式规律。但传统药物设计依赖胆汁酸受体“持续激活、越强越好”的经验路径，相当于把“开关”“按住不放”，违背了身体正常的生理节律。

科研团队跳出传统研发思维桎梏，提出以“动态生理稳态”为核心的药物设计“第一性原理”：理想的药物应当遵循正常的生理节律。李佳介绍说，其本质是回归自然、修复身体的动态平衡。团队设计出在人体中“快进快出”的分子CS0159，可短暂激活胆汁酸受体，模拟天然胆汁酸的波动节律，避免胆汁酸受体因长期疲劳而失灵，且能被快速代谢清除，从根源规避长期用药产生的副作用。二期临床试验数据证实，该药物疗效确切、安全性突出。

“人体激素分泌、免疫调节、昼夜代谢等生理机制，均依靠节律性信号调控。‘脉冲式激活’理念可为创新药研发提供降低风险、提升成药效率的方法论支撑。”徐华强说。

目前，该药已启动三期临床研究，有望为胆汁酸代谢异常肝病患者提供全新治疗方案。此次理论与药物的双重突破，改变了我国药物研发底层理念长期受制国外的局面，为国内原创新药自主化发展提供全新路径。